坐標：浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院

浙江大學醫(yī)學中心良渚實驗室

呼吸道病毒感染重塑了肺巨噬細胞的抗感染功能。然而，病毒訓練的巨噬細胞在肺的抗腫瘤免疫中的潛在功能，一個原發(fā)性和轉移性惡性腫瘤的優(yōu)先目標，還沒有很好地理解。近日，浙江大學姚雨石團隊在Nature Immunology （IF=31）在線發(fā)表題為“Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs”的研究論文，該研究利用流感和肺轉移瘤的小鼠模型表明流感訓練呼吸道黏膜駐留的肺泡巨噬細胞(AMs)，以發(fā)揮持久的和組織特異性的抗腫瘤免疫。訓練的AMs浸潤腫瘤病變，并增強吞噬和腫瘤細胞的細胞毒功能，這與腫瘤誘導的免疫抑制的表觀遺傳，轉錄和代謝抗性有關。在AMs中產生抗腫瘤訓練免疫依賴于干擾素-γ和自然殺傷細胞。值得注意的是，在非小細胞肺癌組織中具有訓練免疫特征的人類AMs與有利的免疫微環(huán)境相關。這些數(shù)據揭示了訓練過的常駐巨噬細胞在肺粘膜抗腫瘤免疫監(jiān)測中的功能。因此，在組織常駐巨噬細胞中誘導訓練好的免疫可能是一種潛在的抗腫瘤策略。

先天的髓系細胞，包括巨噬細胞和單核細胞，有可能增強對二次刺激的反應性。先天骨髓細胞中的這種表型現(xiàn)在被統(tǒng)稱為“訓練免疫”。由于缺乏嚴格的抗原/病原體特異性反應，經過訓練的先天細胞對各種異種刺激物具有增強的免疫反應。根據初級刺激的性質和引入途徑，訓練好的免疫可以在造血祖細胞和循環(huán)單核細胞中系統(tǒng)發(fā)育，也可以在組織特異性巨噬細胞群中局部發(fā)育。盡管經過訓練的巨噬細胞在人類和實驗動物體內的抗感染功能已被廣泛研究，但其在抗腫瘤免疫方面的潛在功能(特別是在特定組織部位)尚不清楚。在人類和小鼠中，存在于組織中的巨噬細胞已被證明是腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的主要來源，并且存在于巨噬細胞中的TAMs在特定組織部位(如肺、肝臟和胰腺)的腫瘤發(fā)生中具有關鍵功能。作為腫瘤病變中豐富的白細胞亞群，TAMs可通過免疫抑制和血管生成等多種機制發(fā)揮原體功能。另外，TAMs可以通過吞噬作用、腫瘤抗原的呈現(xiàn)和抗腫瘤分子介質的分泌來調節(jié)抗腫瘤功能。因此，通過生成常駐巨噬細胞源性TAMs而形成的常駐巨噬細胞的功能狀態(tài)是腫瘤在特定組織部位發(fā)生進展的決定因素。目前的巨噬細胞靶向治療依賴于治療方法的短期效果。對于巨噬細胞，特別是自我維持的常駐巨噬細胞，能否實現(xiàn)持久的抗腫瘤重編程，目前所知甚少。

經過訓練的AMs具有增強的吞噬和腫瘤細胞毒功能（圖源自Nature Immunology ）肺是原發(fā)性和轉移性惡性腫瘤的靶器官。肺泡巨噬細胞(AMs)是胚胎個體發(fā)育過程中肺內和自我維持巨噬細胞的一個子集，已被證明在肺惡性腫瘤中具有關鍵作用。同時，肺部經常暴露于多種呼吸道病原體，包括流感病毒、腺病毒(AdV)和冠狀病毒等病毒性病原體。呼吸道病毒通常會引起急性感染，并已被證明在急性呼吸道綜合征中誘導具有持久抗感染功能的訓練免疫。盡管有這些重要的發(fā)現(xiàn)，呼吸道病毒感染誘導訓練的AMs在肺部惡性腫瘤中的潛在作用還沒有很好地描述。該研究(在小鼠模型中)表明，從甲型流感病毒(IAV)感染中恢復后，肺部能夠產生持久的抗腫瘤免疫。IAV暴露的常駐AMs具有訓練免疫的基本特征，并具有增強的吞噬和腫瘤細胞毒功能。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，組織駐留巨噬細胞在特定組織部位具有持久的抗腫瘤先天免疫功能，并表明調節(jié)組織駐留巨噬細胞的訓練免疫可能是一種具有長期效果的抗腫瘤策略。

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